医薬分子化学研究室

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研究テーマ医療への応用を志向した機能性分子の開発 / 天然からの新規生理活性物質の探索及びそれらをシーズとした機能性分子の開発

医薬分子化学研究室では、様々な機能を持った分子を開発しています。生物学および医療の現場では、薬のもととなる生理機能を制御する分子だけでなく、光の照射によって蛍光を発する分子、化学反応が起こる分子など、様々な機能を持った分子が用いられています。当研究室では、副作用が少ない治療法の構築や、疾患の診断などにも利用できる、こうした分子を開発しています。加えて、エリンギ、タンポポ、ミカン、カボチャ等の野菜や果実、キノコに含まれる主に新規化合物の癌予防、抗酸化、美白作用、ひいては中性脂肪含量に与える影響について調べています。さらに、ブラジル原産の大木アンデローバの花油、種子、果実油の新規リモノイドの絶対構造について研究しています。また、抗がん剤のシーズを開発する目的で海藻、軟体動物、棘皮動物、甲殻類など海洋生物から分離した真菌の産生する新規細胞増殖阻害物質の探索に取り組んでおり、新たに見出された化合物について各種スペクトル解析により構造を決定し、さらに培養がん細胞を用いた生理活性試験を行っています。

キーワード

創薬化学、蛍光センサー、光分解性保護基、エピジェネティクス、アンデローバ、エリンギ、タンポポ、リモノイド、ステロイド、癌予防、NO産生抑制、海洋天然物、構造決定、細胞増殖阻害、真菌

配属学生

大学院生 0名
学部学生 6年次生:15名、5年次生:15名、4年次生:13名

スタッフ

平野 智也
平野 智也
教授 / 博士(薬学)
担当科目
基礎有機化学実習(1年)、医薬品化学1(4年)、医薬品化学2(4年)、薬学総合演習(6年)、特別演習・実習(4年~6年)、創薬化学1(大学院)、特別演習(PBL)(大学院)
所属学会および社会活動
日本薬学会、日本化学会、日本ケミカルバイオロジー学会
Mail:
hirano@gly.oups.ac.jp
reseachmap:
https://researchmap.jp/read0201824/
山田 剛司
山田 剛司
准教授 / 博士(薬学)
担当科目
化学・化学演習(1年)、有機スペクトル解析学(2年)、医薬品化学1(4年) 生薬・天然物化学特論(大学院)、基礎有機化学実習(1年)、特別演習・実習(4年~6年)、特別演習(PBL)(大学院)
所属学会および社会活動
日本薬学会、日本生薬学会
Mail:
yamada@gly.oups.ac.jp
reseachmap:
https://researchmap.jp/read0181394/
菊地 崇
菊地 崇
助教 / 博士(工学)
担当科目
基礎有機化学実習(1年)、特別演習・実習(4年~6年)、 特別演習(PBL)(大学院)
所属学会および社会活動
日本薬学会、日本生薬学会
Mail:
t.kikuchi@gly.oups.ac.jp
reseachmap:
https://researchmap.jp/Takash1-K1kuch1/

研究内容

疾患診断、治療に有用な光機能性分子の開発

光を用いる手法は、生体の非侵襲的な制御、解析を可能とするため、疾患の治療、診断において広く利用されています。当研究室では、こうした手法に用いる新たな光機能性分子の開発を行っています。例えば、疾患組織近傍などの特定の環境選択的に治療薬を光放出する分子システムや、疾患診断を可能とする蛍光物質です。分子構造を論理的にデザインするだけでなく、植物などに由来する天然物を基に開発する研究も行っています。

エピジェネティクスを制御、解析する分子の開発

DNA、RNA内の核酸、DNAと複合体を形成するヒストン蛋白質では、メチル化などの化学修飾反応が起こります。塩基配列の変化を伴わずに遺伝子の活性化などを制御する、こうした修飾反応はエピジェネティクスと呼ばれており、それらを制御する酵素群は、新たな創薬標的として注目されています。我々は、疾患治療薬となりえるエピジェネティクスを制御する阻害剤および、その機能を解析するための有機化学反応の開発を行っています。

ムラサキウニ由来真菌の産生する新規decalin誘導体に関する研究

棘皮動物ムラサキウニより細胞毒性物質産生菌として分離した真菌 Alternaria sp.の代謝産物について検討を行い、これまで5種の新規物質altercrasins A-Eを単離し、各種スペクトル解析により、それらの化学構造を明らかにしている。現在、多種菌類との共培養による新たな代謝物の探索を行っています。

高槻市淀川流域の葦を天然物の探索対象とする研究

その成分にアルツハイマー型認知症の予防効果を見出すことを目的とし、種々のカラムクロマトグラフィー及びHPLCを用いて分離・精製を行っています。現在、活性を示す幹皮のメタノールエキスの水溶性画分について検討を行っています。

Phragmites australis

アルツハイマー型認知症の病理学的所見でみられるtauタンパク質によるPHF形成

カイメン由来真菌の産生する新規細胞毒性物質の絶対構造に関する研究

海綿動物クロイソカイメンより細胞毒性物質産生菌として分離した真菌 Trichoderma harzianum Rifai の代謝産物について検討を行い、これまで6種の新規decalin類 tandyukisins A-Fを単離している。 また、さらなる代謝物の精査により、6-5-6-6複合環を有するジテルペン6種trichodermanin C-Hを得た。現在、新たに分離したtrichodermanin G及びHの立体化学について検討しています。

アンデローバのリモノイドに関する研究

ブラジル産植物アンデローバ (Carapa guianensis)の種子から多くの新規リモノイドを単離し構造を解明しました。これらのうち、Carapanolides N (1), O (2), P (3), Q (4)は6, 11, 12位に官能基を持つ新規リモノイドです。また、Guianolides A (5) およびB (6) はphragmalinのC−11位と側鎖C−21位が結合した9環性構造の新規骨格を持つリモノイドでありました。これらの相対構造はNOESY スペクトルにより決定しました。なお、化合物5の単結晶X線結晶解析においてCHCl3を結晶溶媒として有していたため、5の絶対構造を以下のように確定することが出来ました。

新規リモノイド 7〜10はgedunin, mexicanolide, phragmalin骨格を有し、それぞれの構造は各種NMRスペクトルにより決定しました。

また、ヒト肝癌細胞HepG2細胞における中性脂肪 (TG)含量に与える影響を検討した結果、既知化合物であるGedunin および7-Deacetoxy-7-hydroxygeduninに顕著な活性が見られました。

エリンギ子実体に関する研究

ヒラタケ科 (Pleurotaceae) 食用キノコであるエリンギ (Pleurotus eryngii) 子実体について探索研究を行った結果、eringiacetal Aを単離し、構造を決定しました。eringiacetal Aは、ステロイド骨格のB環にかご型構造を有しており、これまでに例がないユニークな構造の化合物でした。

新規9(11)-seco-ergostane型ステロイドについては、優れたNO産生抑制活性を明らかにしました。

タンポポのトリテルペンに関する研究

キク科 (Compositae) セイヨウタンポポ (Taraxacum officinale) の根部から8種の化合物を単離しました。それらのうち、新規(17S)-17,18-seco-lupane型トリテルペンは、分子中に9員環を有する化合物であることを各種NMR、X線結晶解析により明らかにしました。

新規四環性トリテルペンはNOESYスペクトルを駆使して3β-acetoxyeupha-7,24-dien-6-one と決定しました。

代表的論文

2018

  1. Hirano T, Fujiwara T, Niwa H, Hirano M, Ohira K, Okazaki Y, Sato S, Umehara T, Maemoto Y, Ito A, Yoshida M, Kagechika H, Development of novel inhibitors for histone methyltransferase SET7/9 based on cyproheptadine. ChemMedChem, 13, 1530-1540 (2018) (Selected as “Cover Features”).
  2. Yokoo Y, Ohsaki A, Kagechika H, Hirano T, Unique properties of 1,5-naphthyridin-2(1H)-one derivatives as environmental-polarity-sensitive fluorescent dyes. Eur. J. Org. Chem. 679-687, 2018 (Selected as “Outstanding Organics”).
  3. Urushibara K, Masu H, Mori H, Azumaya I, Hirano T, Kagechika H, Tanatani A, Synthesis and Conformational Analysis of Alternately N‑Alkylated Aromatic Amide Oligomers. J. Org. Chem. . 83, 14338-14349, 2018.
  4. Tojo Y, Urushibara K, Yamamoto S, Mori H, Masu H, Kudo M, Hirano T, Azumaya I, Kagechika H, Tanatani A, Conformational Properties of Aromatic Oligoamides Bearing Pyrrole Rings. J. Org. Chem. 83, 4606-4617, 2018.
  5. Sasayama A, Akita K, Ohya H, Kikuchi T, In Y, Fujitake M, Yamada T, Tanaka R: Guianofruits A and B from the fruit oil of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae) and their effects on LPS-activated NO Production. Chem.Select, 3:6056-6060, 2018
  6. Kikuchi T, Kitaura K, Katsumoto A, Zhang J, Yamada T, Tanaka R: Three bisabolane-type sesquiterpenes from edible mushroom Pleurotus eryngii. Fitoterapia, 129:108-113, 2018
  7. Yamada T, Matsyda M, Seki M, Hirose M, Kikuchi T: Sterepinic acids A-C, new carboxylic acids produced by a marine alga-derived fungus. Molecules, 23:1336/1-1336/10, 2108
  8. Inoue T, Ohmori S, Ohya H, Kikuchi T, Yamada T, Tanaka R: Carapanosins D-F from the seeds of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae) and their effects on LPS-activated NO production. Molecules , 23:1778/1-1778/9, 2108
  9. Zhang J, Zhu W-F, Zhu W-Y, Yang P-P, Xu J, Manosroi J, Kikuchi T, Abe M, Akihisa T, Feng F: Melanogenesis-inhibitory and cytotoxic activities of chemical constituents from the leaves of Sauropus androgynus L. MERR. (Euphorbiaceae). Chem. Biodivers ., 15: e1700486, 2018
  10. Zhang J, Akihisa T, Kurita M, Kikuchi T, Zhu W-F, Ye F, Dong Z-H, Liu W-Y, Feng F, Xu J: Melanogenesis-inhibitory and cytotoxic activities of triterpene glycoside constituents from the bark of Albizia procera. J. Nat. Prod ., 81: 2612-2620, 2018
  11. Miao D., Zhang T-Q, Xu J, Ma C-Y, Liu, W-Y, Kikuchi T, Akihisa T, Abe M, Feng F, Zhang J: Three new cardiac glycosides obtained from the roots of Streblus asper Lour. and their cytotoxic and melanogenesis-inhibitory activities. RSC Adv ., 8: 19570-19579, 2018
  12. Morikawa T, Nagatomo A, Kitagawa K, Muraoka O, Kikuchi T, Yamada T, Tanaka R, Ninomiya K: Collagen synthesis-promoting effects of andiroba oil and its limonoid constituents in normal human dermal fibroblasts. J. Oleo Sci ., 67: 1271-1277, 2018
  13. Yamada T, Kajimoto J, Kikuchi T, Tanaka R: Elucidation of the relationship between CD Cotton effects and the absolute configuration of sixteen stereoisomers of spiroheterocyclic-lactams. Mar. Drugs 16: 223/1–223/12, 2018
  14. Hirano T, Mori S, Kagechika H, Development of functional molecules for regulating and elucidating histone methyltransferase. Chemical Record , 18, 1745-1759, 2018.

2017年

  1. Mori S, Hirano T, Takaguchi A, Fujiwara T, Okazaki Y, Kagechika H, Selective reagent for detection of N--monomethylation of peptide lysine residue via SNAr reaction. Eur. J. Org. Chem . 3606-3611, 2017.
  2. Endo Y, Kasahara T, Harada K, Kubo M, Etoh T, Ishibashi M, Ishiyama A, Iwatsuki M, Otoguro K, Omura S, Akisue G, Hirano T, Kagechika H, Fukuyama Y, Ohsaki A, Sucupiranins A−L, Furanocassane Diterpenoids from the Seeds of Bowdichia virgilioides. J. Nat. Prod . 80, 3120−3127, 2017.
  3. Yamada T., Suzue M., Arai T., Kikuchi T., Tanaka R.: Trichodermanins C-E, New Diterpenes with a Fused 6-5-6-6 Ring System Produced by a Marine Sponge-Derived Fungus. Mar. Drugs,15:e169, 2017
  4. Yamada T., Kimura H., Arimitsu K., Kajimoto T., Kikuchi T., Tanaka R.: Absolute Configuration of Eight Cephalimysins Isolated from the Marine-Derived Aspergillus fumigatus. ChemistrySelect,2:10936-10940, 2017
  5. Asano A., Numata S., Yamada T., Minoura K., Doi T.: Conformational properties of ascydiacy-clamide analogues with cyclic α-amino acids instead of oxazoline residues. Bioorg. Med. Chem., 25, 6554-6562, 2017
  6. Higuchi K., Tani Y., Kikuchi T., In Y., Yamada T., Muraoka O., Tanaka N., Tanaka R.: Guianolactones A and B, two rearranged pentacyclic limonoids from the seeds of Carapa guianensis. Chem. Asian J.,12:3000-3004, 2017
  7. Kikuchi T., Horii Y., Maekawa Y., Masumoto Y., In Y., Tomoo K., Sato H., Yamano A., Yamada T., Tanaka R.: Pleurocins A and B: Unusual 11(9→7)-abeo-Ergostanes and Eringiacetal B: A 13,14-seco-13,14-Epoxyergostane from Fruiting Bodies of Pleurotus eryngii and Their Inhibitory Effects on Nitric Oxide Production. J. Org. Chem.,82:10611-10616, 2017
  8. Kikuchi T., Ueno Y., Hamada Y., Furukawa C., Fujimoto T., Yamada T., Tanaka R.: Five New Limonoids from Peels of Satsuma Orange (Citrus reticulata). Molecules,22:e907, 2017
  9. Higuchi K., Miyake T., Ohmori S., Tani Y., Minoura K., Kikuchi T., Yamada T., Tanaka R.: Carapanosins A-C from Seeds of Andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae) and Their Effects on LPS-Activated NO Production. Molecules, 22:e502, 2017
  10. Kikuchi T., Motoyashiki N., Yamada T., Tanaka R., Shibatani K., Ninomiya K., Morikawa T.: Ergostane-Type Sterols from King Trumpet Mushroom (Pleurotus eryngii) and Their Inhibitory Effects on Aromatase. Int. J. Mol. Sci.,18:e2479, 2017
  11. 平野智也、森修一、影近弘之「ヒストンメチル化酵素を標的とする創薬およびケミカルバイオロジー研究」MedChemNews , 27(4), 208-212, 2017.

2016年

  1. Hirano T, Noji Y, Shiraishi T, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Development of an ‘OFF-ON-OFF’ fluorescent pH sensor suitable for the study of intracellular pH. Tetrahedron 72, 4925-4930, 2016.
  2. Yokoo H, Ohsaki A, Kagechika H, Hirano T, Structural development of canthin-5,6-dione moiety as a fluorescent dye and its application to novel fluorescent sensors. Tetrahedron 72, 5872-5879, 2016.
  3. Fujiwara T, Ohira K, Urushibara K, Ito A, Yoshida M, Kanai M, Tanatani A, Kagechika H, Hirano T, Steric structure-activity relationship of cyproheptadine derivatives as inhibitors of histone methyltransferase SET7/9. Bioorg. Med. Chem. 24, 4318-4323, 2016.
  4. Takemoto Y, Ito A, Niwa H, Okamura M, Fujiwara T, Hirano T, Handa N, Umehara T, Sonoda T, Ogawa K, Tariq M, Nishino N, Dan S, Kagechika H, Yamori T, Yokoyama S, Yoshida M, Identification of cyproheptadine as an inhibitor of SET domain containing lysine methyltransferase 7/9 (Set7/9) that regulates estrogen-dependent transcription, J. Med. Chem. 59, 3650-3660, 2016.
  5. Kinoshita M, Negishi M, Sakai H, Hirano T, Mori S, Fujii S, Kagechika H, Tanatani A, Development of 6-Arylcoumarins as Nonsteroidal Progesterone Antagonists. Structure-activity Relationships and Fluorescence Properties. Bioorg. Med. Chem. 24, 5602-5610, 2016.
  6. Yamada T, Ohshima M, Yuasa K, Kikuchi T, Tanaka R: Assignment of the CD cotton effect to the chiral center in pseurotins, and the stereochemical revision of pseurotin A2. Mar. Drugs , 14:e74, 2016
  7. Suzue M, Kikuchi T, Tanaka R, Yamada T: Tandyukisins E and F, novel cytotoxic decalin derivatives isolated from a marine sponge-derived fungus. Tetrahedron Lett. , 57:5070-5073, 2016
  8. Ninomiya K, Miyazawa S, Ozeki K, Matsuo N, Muraoka O, Kikuchi T, Yamada T, Tanaka R, Morikawa T: Hepatoprotective limonoids from andiroba (Carapa guianensis). Int. J. Mol. Sci. , 17:e591, 2016
  9. Kikuchi T, Tanaka A, Uriuda M, Yamada T, Tanaka R: Three Novel Triterpenoids from Taraxacum officinale roots. Molecules , 21:e1121, 2016
  10. Kikuchi T, Maekawa Y, Tomio A, Masumoto Y, Yamamoto T, In Y, Yamada T, Tanaka R: Six new ergostane-type steroids from king trumpet mushroom (Pleurotus eryngii) and their inhibitory effects on nitric oxide production. Steroids , 115:9-17, 2016
  11. Asano A, Minoura K, Yamada T, Doi M: Conformational transformation of ascidiacyclamide analogs induced by incorporating enantiomers of phenylalanine, 1-naphthylalanine or 2-naphthylalanine. J. Pept. Sci ., 22:156-165, 2016
  12. Baba S., Ueno Y., Kikuchi T., Tanaka R., Fujimori K.: A Limonoid kihadanin B from immature Citrus unshiu peels suppresses adipogenesis through repression of the Akt-FOXO1-PPARγ axis in adipocytes. J. Agric. Food Chem ., 64:9607-9615, 2016

2015年

  1. Shiraishi T, Kagechika H, Hirano T, 6-Arylcoumarins: versatile scaffolds for fluorescent sensors, New. J. Chem . 39, 8389-8396, 2015.
  2. Inoue K, Urushibara K, Kanai M, Yura K, Fujii S, Ishigami-Yuasa M, Hashimoto Y, Mori S, Kawachi E, Matsumura M, Hirano T, Kagechika H, Tanatani A, Design and synthesis of 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinone derivatives as novel androgen receptor antagonists. Eur. J. Med. Chem . 102, 310-319, 2015.
  3. Yamada T, Umebayashi Y, Kawashima M, Sugiura Y, Kikuchi T, Tanaka R: Determination of the chemical structures of tandyukisins B-D, isolated from a marine sponge-derived fungus. Mar. Drugs,13:3231-3240, 2015
  4. Yamada T, Kikuchi T, Tanaka R: Altercrasin A, a novel decalin derivative with spirotetramic acid, produced by a sea urchin-derived Alternaria sp. Tetrahedron Lett.,56:1229-1232, 2015
  5. Sakamoto A, Tanaka Y, Yamada T, Kikuchi T, Muraoka O, Ninomiya K, Morikawa T, Tanaka R: Andirolides W-Y from the flower oil of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae). Fitoterapia,100:81-87, 2015
  6. Miyake T, Ishimoto S, Ishimatsu N, Higuchi K, Minoura K, Kikuchi T, Yamada T, Muraoka O, Tanaka R: Carapanolides T-X from Carapa guianensis (andiroba) seeds. Molecules,20:20955-20966, 2015
  7. Kikuchi T, Masumoto Y, In Y, Tomoo K, Yamada T, Tanaka R: Eringiacetal A, 5,6-seco-(5S,6R,7R,9S)-5,6:5,7:6,9-triepoxyergosta-8(14),22-diene-3β,7β-diol, an unusual ergostane sterol from the fruiting bodies of Pleurotus eryngii. Eur. J. Org. Chem.,2015:4645-4649, 2015
  8. Kikuchi T, Ikedaya A, Toda A, Ikushima K, Yamakawa T, Okada R, Yamada T, Tanaka R: Pyrazole alkaloids from watermelon (Citrullus lanatus) seeds. Phytochem. Lett.,12:94-97, 2015
  9. Kikuchi T, Ando H, Maekawa K, Arie H, Yamada T, Tanaka R: Two new ent-kaurane-type diterpene glycosides from zucchini (Cucurbita pepo L.) seeds. Fitoterapia,107:69-76, 2015
  10. Inoue T, Matsui Y, Kikuchi T, Yamada T, In Y, Muraoka O, Sakai C, Ninomiya K, Morikawa T, Tanaka R: Carapanolides M-S from seeds of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae) and triglyceride metabolism-promoting activity in high glucose-pretreated HepG2 cells. Tetrahedron,71:2753-2760, 2015
  11. 山田剛司(分担執筆)
    核磁気共鳴スペクトル測定法
    “よくわかる薬学機器分析”  廣川書店 (2015)

2014年

  1. Shiraishi T, Saito T, Kagechika H, Hirano T, Development of a Novel Fluorescent Sensor to Detect a Specific Range of pH. Tetrahedron Lett. , 55, 6784-6786, 2014.
  2. Fujii S, Sekine R, Kano A, Masuno A, Songkram C, Kawachi E, Hirano T, Tanatani A, Kagechika H, Structural development of p-carborane-based potent non-secosteroidal vitamin D analogs. Bioorg Med Chem . 22, 5891-901, 2014.
  3. Fujii S, Kano A, Masuno H, Songkram C, Kawachi E, Hirano T, Tanatani A, Kagechika H, Design and synthesis of tetraol derivatives of 1,12-dicarba-closo-dodecaborane as non-secosteroidal vitamin D analogs. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 24, 4515-4519, 2014.
  4. Fujii S, Kano A, Songkram C, Masuno H, Taoda Y, Kawachi E, Hirano T, Tanatani A, Kagechika H, Synthesis and structure-activity relationship of p-carborane-based non-secosteroidal vitamin D analogs. Bioorg. Med. Chem ., 22, 1227-1235, 2014.
  5. Yamada T, Mizutani Y, Umebayashi Y, Inno N, Kawashima M, Kikuchi T, Tanaka R: Tandyukisin, a novel ketoaldehyde decalin derivative, produced by a marine sponge-derived Trichoderma harzianum. Tetrahedron Lett. , 55:662-664, 2014
  6. Matsui Y, Kikuchi T, Inoue T, Muraoka O, Yamada T, Tanaka R: Carapanolides J-L from the seeds of Carapa guianensis (andiroba) and their effects on LPS-activated NO production. Molecules , 19:17130-17140, 2014
  7. Kikuchi T, Ueda S, Kanazawa J, Naoe H, Yamada T, Tanaka R: Three new triterpene esters from pumpkin (Cucurbita maxima) seeds. Molecules , 19:4802-4813, 2014
  8. Inoue T, Matsui Y, Kikuchi T, In Y, Muraoka O, Yamada T, Tanaka R: Carapanolides C-I from the seeds of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae). Fitoterapia , 96:56-64, 2014
  9. Asano A, Yamada T, Doi M: Modulating the structure of phenylalanine-incorporated ascidiacyclamide through fluorination. J. Pept. Sci. , 20:794-802, 2014
  10. Kikuchi T, Ishii K, Ogihara E, Zhang J, Ukiya M, Tokuda H., Iida T, Tanaka R, Akihisa T Cytotoxic and apoptosis-inducing activities, and anti-tumor-promoting effects of cyanogenated and oxygenated triterpenes. Chem. Biodivers. 11:491-504, 2014
  11. 藤井晋也, 棚谷綾, 平野智也, 影近弘之「球状疎水性ファーマコフォアを有する非セコステロイド型VDR リガンドの創製研究」Vitamins (Japan) , 88, 389-395, 2014

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