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研究室一覧

薬物治療学II研究室

研究テーマ

  1. 1)消化管粘液の組成・合成・分泌に関する生理・生化学的研究
  2. 2)気道上皮線毛運動の生体防御調節機構に関する生理学的研究
  3. 3)消化管の運動・消化・吸収・排泄など生体機能に関する研究
  4. 4)消化器疾患・高齢者疾患の病態生理に関する臨床疫学的研究

研究概略

 薬物治療学II研究室は平成23年10月1日付けで新設され、平成25年4月から本格的に活動を開始しました。
 薬学と医学とを結ぶ研究室で、疾病の病因・病態生理や薬物の効果・作用機序を基礎実験と臨床研究の双方から明らかにして、病気の治療や予防に貢献できることを目指しています。生命維持に必要な消化・吸収・排泄などの機能を担う「腸管」は人体の中で最も起源が古い重要な器官ですが、炎症・癌などの疾患や機能異常による症状の発生頻度も多く、日常生活活動や生命予後にも大きな影響を与えます。大阪医科大学との共同研究(生理学教室中張プロジェクト)で、私達の体を守るためのバリアーとして重要な胃粘膜の粘液分泌(胃酸・薬物から胃を保護)や気管上皮の線毛運動(異物・細菌除去で肺を保護)についてイオン輸送活性化による機能の調節や薬物の効果を細胞レベルで解明しています。消化吸収や胃腸運動など生体機能の生理的・加齢・病的変化を呼気ガス測定や電気生理学的な手法で研究し、生活習慣病や習慣飲酒などに対する疫学研究で病気の原因を調べています。病態解明など基礎研究と治療法・予防法開発など臨床研究の両面から医療に貢献できる幅広い研究をしています。
 臨床薬剤師は、医療現場で「薬の専門家」としてのプロフェッショナリズムを持って積極的に意見を述べることが求められ、同時に患者のコンプライアンスや身体的・心理的アウトカムの改善をもたらす良好なコミュニケーション能力も要求されます。研究活動を通じて、薬物の専門家として科学的に思考ができると同時に、医療人として病める人を思いやることができる臨床薬剤師の育成を目的としています。
 新研究室は平成24年7月からB棟6階に移動しました。高槻市から大阪市街までを一望できる明るい研究室です。興味ある方はぜひ覗いてください。熱意と気力のある学生、好奇心と探求心の旺盛な学生、明るく笑顔のすてきな学生、皆さん大歓迎です。

スタッフ

教授 島本 史夫 (医学博士)

島本 史夫 (医学博士)

担当科目
人体の構造と機能(1年)、 医療総合人間学1・2(1年)、
病態生理学1(1年)、 早期体験学習2(1年)、
人間と分化5(2年)、 薬物治療学2(4年)、
病態生理学演習実習(5年)、 薬物治療学演習(6年)
e-mail

配属学生

【大学院生】   0名
【学部学生】   6年次生:8名、5年次生:8名

研究内容

(1)消化管粘液の組成・合成・分泌に関する生理生化学的研究
  1. 胃粘液細胞単離培養と粘液生合成に関する研究

    胃粘液は粘膜表層の被蓋上皮細胞(青色)と深部の副細胞(茶色)から分泌され、交互に層状のゲル層を形成して胃粘膜を保護している(堀田恭子:胃粘液の魅力を探る)。世界で初めてヒト胃単離粘液細胞培養系を確立して細胞単位での検討を可能にした。プロスタグランジン(PGE2)は粘液合成を増加させ、アルコールやNSAIDsは粘液合成を低下させたが、PGE2前処理で合成低下は抑制された。酸分泌刺激物質であるアセチルコリン・ヒスタミン・ガストリンが粘液合成も増強させ、酸(攻撃因子)分泌と粘液(防御因子)合成とが生体内でバランスをとって粘膜防御機構として合目的的に調整されていることを解明した。


  2. 胃粘液細胞開口放出と細胞内情報伝達系に関する研究

    ビデオ強調型顕微鏡システムを用いて生きたままの胃粘液細胞から粘液顆粒の開口放出(分泌)現象を直接観察することができる。胃粘液開口放出は主にCa2+調節性であり、アセチルコリン(Ach)刺激により活性化された。Ach刺激は細胞内Ca2+濃度を上昇させてPLA2とCOX1を活性化し、アラキドン酸とPGE2を増加させた。PGE2はEP4レセプターを刺激して、細胞内にcAMPの集積を引き起こした。このcAMP集積がCa2+により活性化された開口放出を増強していた。また、アラキドン酸はPPARαを刺激してCa2+調節性開口放出を増強していることが示された。このことから、胃粘液細胞ではPGE2を介したオートクリン機構が存在し、Ca2+調節性開口放出による粘液分泌維持に重要な役割を果たしていることが示された。NSAIDsはCOXを阻害することによりオートクリン機構を抑制して開口放出を約50%減少させ、この粘液分泌の減少がNSAIDsによる粘膜障害の一因であることが示唆された。アラキドン酸自身が胃粘膜保護作用を有している可能性も示唆され、胃粘膜障害の予防・治療法の開発も視野においた研究を行っていく。 本研究は大阪医科大学生理学教室中張プロジェクト(主管)との共同研究である。


(2)気道上皮線毛運動の生体防御調節機構に関する研究

肺の重要な防御機構として気道上皮に粘液細胞(粘液分泌)と線毛細胞(線毛運動)が存在する。気道へ吸入した異物(埃、花粉、細菌など)を粘液で捉え、線毛運動により痰として体外へ排出する粘液線毛クリアランスは、異物除去のためのベルトコンベアーシステム(気道表面の粘液層はコンベアーベルト、線毛運動はベルトを動かすモーターの作用)に例えられる。高速度カメラ装着顕微鏡システムにより単離細気管支上皮細胞を生きたまま、1本の線毛運動を高時間分解能(1/500〜1/1,000秒)で観察が可能となった。本システムによる解析の結果、線毛運動周波数と線毛運動振動角が線毛運動の評価に重要であり、イオン輸送活性化による細胞内pHやイオン濃度変化が線毛運動を活性化していることを明らかにした。去痰薬として一般に使用されている薬物の作用機序がCl-/HCO3-交換輸送2(anion exchanger 2)の活性化(HCO3-の細胞内取り込みとCl-排出)による線毛運動活性化であることが解明された。気道線毛運動障害により気管支拡張や気道易感染性などが認められるため、線毛運動の病態生理・調節機構や薬物効果・作用機序を解明することにより、呼吸器疾患の予防や治療に貢献できる研究を行っていく。本研究は大阪医科大学生理学教室中張プロジェクト(主管)との共同研究である。


(3)消化管運動・消化・吸収・排泄などの生体機能に関する研究
  1. 胃電図法による胃運動機能に関する研究

     腹壁から経皮的に胃電気活動を記録することにより胃運動を推測する非侵襲的な検査法(胃電図)の臨床応用が始められた。胃平滑筋から発生する周期的な電気活動(electrical control activity)が胃体上部大彎側付近のペースメーカーから1分間におよそ3回の割合で幽門側へ伝播していくことが判明している。若年者群では平均周波数は食後に有意に増加していたが、高齢者群では有意に減少し、胃排出時間も遅延していることから、高齢者では食後の胃運動機能低下が推察された。高齢者における胃運動機能低下は消化管運動亢進薬(5-HT4受容体刺激薬)の内服により若年者群とほぼ同じレベルまで改善することが明らかになった。高齢者の胃運動機能低下は加齢に伴う生体に必要なエネルギーの経口摂取量を調節する可逆的な適応反応であることが示唆された。高齢者の栄養管理への応用も期待できる。


  2. 糖尿病合併高脂血症と小腸脂質吸収機能に関する研究

    糖尿病には高率に高脂血症が合併し、動脈硬化性疾患の発症と密接な関係がある。脂質の調節には食餌性脂肪を吸収する小腸の役割が重要である。糖尿病(I型・II型)モデルラットを作成し、糖尿病発症後の13C-acetate呼気試験(胃排泄時間)および13C-trioctanoin呼気試験(脂肪吸収機能)により呼気中のΔ13CO2濃度を計測し、小腸絨毛上皮の高さ(過形成性変化)を測定した。糖尿病ラットでは対照群と比較して血中総コレステロール、トリグリセリドが有意に高値で、小腸絨毛は高くなり過形成性変化を示し、脂肪吸収が亢進していたが、胃排泄時間遅延はみられなかった。小腸絨毛の過形成(吸収面積の増加)と脂肪の吸収亢進あるいは吸収総量増加の相関が示唆された。糖尿病に合併する高脂血症(特に高トリグリセリド血症)は、小腸からの脂肪吸収過剰が病因の一つと推察された。糖尿病罹患期間、食事内容、血糖値コントロール状態など種々の因子を検討することにより、メタボリックシンドロームの治療、予防への応用も期待できる。


  3. アンモニアバイオセンサーによる呼気中アンモニア濃度測定と高アンモニア血症治療法に関する研究

    肝硬変患者における高アンモニア血症は肝性脳症を引き起こし、肝性口臭を伴うことはよく知られているが、呼気中のアンモニア濃度に関してはあまり知られていない。アンモニアバイオセンサーを開発し、血中および呼気中アンモニア濃度が正の相関を示すことを明らかにした。ラット肺胞細胞を用いた生理学的な研究により、 肺胞上皮にはアンモニアの能動的排泄機構が存在していることを見いだした。「肺は排泄臓器である」という新しい概念を基にして、安全・簡便・非侵襲的で、瞬時に結果が判明する呼気による早期診断・治療効果判定法と、呼気中アンモニア排泄の活性化による高アンモニア血症治療法の開発を目的とした研究を行っていく。


(4)消化器・高齢者疾患の病態生理に関する臨床疫学的研究
  1. (1)ヘリコバクター・ピロリ菌感染の臨床疫学的研究
  2. (2)アルコール長期摂取と胃粘膜病変に関する臨床的研究
  3. (3)酸分泌抑制薬内服と消化管感染症に関する臨床的研究
  4. (4)消化管内視鏡検査時の心負荷に関する臨床的研究
  5. (5)高齢者血液検査値の基準に関する臨床統計学的研究

代表的論文

  1. Narumoto O, Nikura Y, Ishii S, Morihara H, Okashiro S, Nakahari T, Nakano T, Matsumura H, Shimamoto C, Moriwaki H, Misawa H, Yamashita N, Nagase T, Kawashima K, Yamashita N:
    Effect of secreted lymphocyte antigen-6/urokinase-type plasminogen activator receptor-related peptide-1 (SLURP-1) on airway epithelial cells.
    Biochem Biophys Res Commun 2013 (in print).
  2. Tanaka S, Tanaka R, Harada S, Kohda Y, Matsumura H, Shimamoto C, Sawabe Y, Marunaka Y, Kuwabara H, Takahashi Y, Ito S, Nakahari T:
    A PKG inhibitor increases Ca2+-regulated exocytosis in guinea pig antral mucous cells: cAMP accumulation via PDE2A inhibition.
    Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304: G773-G780, 2013.
  3. Tamiya KN, Daikoku E, Takemura Y, Shimamoto C, Nakano T, Iwasaki Y, Kohda Y, Matsumura H, Marunaka Y, Nakahari T
    Procaterol-stimulated increases in ciliary bend amplitude and ciliary beat frequency in mouse bronchioles.
    Cell Physiol Biochem 29:511-522 (2012)
  4. Nakahari T, Nishimura A, Shimamoto C, Sakai A, Kuwabara H, Nakano T, Tanaka S, Kohda Y, Matsumura H, Mori H
    The regulation of ciliary beat frequency by ovarian steroids in the guinea pig fallopian tube: interactions between oestradiol and progesterone.
    Biomedical Research 32:321-328,(2011)
  5. Sawabe Y, Shimamoto C, Sakai A, Kuwabara H, Saad AH, Nakano T, Takitani K, Tamai H, Mori H, Marunaka Y, Nakahari T
    Peroxisome proliferation activation receptor α modulation of Ca2+-regulated exocytosis via arachidonic acid in guinea-pig antral mucous cells.
    Exp Physiol 95:858-868,(2010)
  6. Nishimura A, Sakuma K, Shimamoto C, Ito S, Nakano T, Daikoku E, Ohmichi M, Ushiroyama T, Ueki M, Kuwabara H, Mori H, Nakahari T
    Ciliary beat frequency controlled by oestradiol and progesterone during ovarian cycle in guinea-pig fallopian tube.
    Exp Physiol 95:819-828,(2010)
  7. Shimamoto C
    Estimating malignant risk in patients with Cronkhite-Canada syndrome by glycoconjugate expression.
    Bulletin of Osaka Medical College 54:63-70,(2008)
  8. Shimamoto C, Umegaki E, Katsu K, Kato M, Fujiwara S, Kubota T, Nakahari T
    [Cl-]i modulation of Ca2+-regulated exocytosis in Ach-stimulated antral mucous cells of guinea pig.
    Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 293:G824-G837,(2007)
  9. Tokuda S, Shimamoto C, Yoshida H, Murao H, Kishima G, Ito S, Kubota T, Hanafusa T, Sugimoto T, Niisato N, Marunaka Y, Nakahari T
    HCO3--dependent pHi recovery and overacidification induced by NH4+ pulse in rat lung alveolar type II cells: HCO3- -dependent NH3 excretion from lung?
    Eur J Physiol 455:223-239,(2007)
  10. Shimamoto C, Hirata I, Tokioka S, Takeuchi N, Hiraike Y, Katsu K
    How closely is Helicobacter pylori infection related to gastroduodenal lesions?
    Hepato-Gastroenterol 53:804-806,(2006)
  11. Shimamoto C, Nakanishi Y, Katsu K, Nakano T, Kubota T, Mori H, Nakahari T
    Prostaglandin E2 release in gastric antral mucosa of guinea-pigs: basal PGE2 release by cyclooxygenase 2 and Ach-stimulated PGE2 release by cyclo-oxygenase1.
    Exp Physiol 91:1015-1024,(2006)
  12. Fujiwara S, Shimamoto C, Nakanishi Y, Katsu K, Kato M, Nakahari T
    Enhancement of Ca2+-regulated exocytosis by indomethacin in guinea-pig antral mucous cells: arachidonic acid accumulation.
    Exp Physiol 91:249-259,(2006)
  13. Saad AH, Shimamoto C, Nakahari T, Fujiwara S, Katsu K, Marunaka Y
    cGMP modulation of Ach-stimulated exocytosis in guinea pig antral mucous cells.
    Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290:G1138-G1148,(2006)
  14. Omae T, Shimamoto C, Hiraike Y, Kanemitu N, Iwakura K, Nakanishi Y, Katsu K
    Hyperlipidemia and fat absorption in model rats with type II diabetes mellitus.
    Bulletin of Osaka Medical College  52:45-58,(2006)
  15. Kanemitsu N, Shimamoto C, Hiraike Y, Omae T, Iwakura K, Nakanishi Y, Katsu K
    Fat absorption and morphological change in the small intestine in model mice with hyperlipidemia (apo E deficiency).
    Bulletin of Osaka Medical College 52:59-67,(2006)
  16. Shimamoto C, Fujiwara S, Kato M, Ito S, Katsu K, Mori H, Nakahari T
    Inhibition of Ach-stimulated exocytosis by NSAIDs in guinea pig antral mucous cells: autocrine regulation of mucin secretion by PGE2.
    Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 288:G39-G47,(2005)
  17. Matsumoto M, Hara K, Kimata H, Benno Y, Shimamoto C
    Exfoliation of Helicobacter pylori from gastric mucin by glycopolypeptides from buttermilk.
    J Dairy Sci 88:49-54,(2005)
  18. Saad AH, Fujiwara S, Shimamoto C, Marunaka Y
    Enhancement of Ach-stimulated exocytotic events by cGMP in guinea pig antral mucous cells.
    Ulcer Research 32:168-171,(2005)
  19. Kawakami M, Nagira T, Hayashi T, Shimamoto C, Kubota T, Mori H, Yoshida H, Nakahari T
    Hypo-osmotic potentiation of acetylcholine-stimulated ciliary beat frequency through ATP release in rat tracheal ciliary cells.
    Exp Physiol 89:739-751,(2004)
  20. Hosoi K, Min KY, Iwagaki A, Murao H, Hanafusa T, Shimamoto C, Katsu K, Kato M, Fujiwara S, Nakahari T
    Delayed shrinkage triggered by the Na+-K+ pump in terbutaline-stimulated rat alveolar type II cells.
    Exp Physiol 89:373-385,(2004)
  21. Shimamoto C, Hirata I, Umegaki E, Takiuchi H, Hiraike Y, Fujiwara S, Katsu K
    Gastric mucous cell protection by epidermal growth factor in primary monolayer culture of guinea pig gastric mucous cells.
    J Gastroenterol 38:727-733,(2003)
  22. Shimamoto C, Hirata I, Hiraike Y, Takeuchi N, Nomura T, Katsu K
    Evaluation of gastric motor activity in the elderly by electrogastrography and the 13C-acetate breath test.
    Gerontology 48:381-386,(2002)
  23. Shimamoto C, Tokioka S, Hirata I, Tani H, Ohishi H, Katsu K
    Inhibition of Helicobacter pylori infection by orally administered yolk-derived anti-Helicobacter pylori antibody.
    Hepato-Gastroenterol 49:709-714, (2002)
  24. Nakahari T, Fujiwara S, Shimamoto C
    Modulation of Ca2+ regulated exocytosis caused by cAMP in guinea-pig antral mucous cells.
    J Physiol Sci 52:42,(2002)
  25. Nakahari T, Fujiwara S, Shimamoto C, Kojima K, Katsu K, Imai Y
    cAMP modulation of Ca2+-regulated exocytosis in Ach-stimulated antral mucous cells of guinea pig.
    Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 282:G844-G856,(2002)
  26. Ohnishi A, Shimamoto C, Katsu K, Ito S, Imai Y, Nakahari T
    EP1 and EP4 receptors mediate exocytosis evoked by prostaglandin E2 in guinea-pig antral mucous cells.
    Exp Physiol 86:451-460,(2001)
  27. Nakahari T, Fujiwara S, Shimamoto C
    [Na+]i,[K+]i, and [Cl-]i regulation of exocytosis in guinea pig antral mucous cells.
    J Korean Med Sci 15:S36-S37,(2000)
  28. Shimamoto C, Hirata I, Takao Y, Takiuchi H, Morikawa H, Nakagawa Y, Katsu K
    Alteration of colonic mucin after ureterosigmoidostomy.
    Dis Colon Rectum 43:526-531,(2000)
  29. Shimamoto C, Hirata I, Katsu K
    Breath and blood ammonia in liver cirrhosis.
    Hepato-Gastroenterol 47:443-445,(2000)
  30. Shimamoto C, Hirata I, Katsu K
    Effect of upper gastrointestinal endoscopy on circulation in the elderly.
    Gerontology 45:200-205,(1999)
  31. Fujiwara S, Shimamoto C, Katsu K, Imai Y, Nakahari T
    Isosmotic modulation of Ca2+-regulated exocytosis in guinea-pig antral mucous cells: role of cell volume.
    J Physiol – London 516:85-100,(1999)
  32. Nakahari T, Yoshida H, Imai Y, Fujiwara S, Ohnishi A, Shimamoto C, Katsu K
    Inhibition of Ca2+ entry caused by depolarization in acetylcholine-stimulated antral mucous cells of guinea pig: G protein regulation of Ca2+ permeable channels.
    J Physiol Sci 49:545-550,(1999)
  33. Takao Y, Shimamoto C, Hirata I, Ohshiba S
    The effect of acid secretagogues on mucin synthesis using primary monolayer culture of the guinea pig gastric mucous cells.
    J Gastroenterol 28:638-646,(1993)
  34. Shimamoto C, Takao Y, Nakagawa K, Takiuchi H, Fujiwara S, Miyoshi H, Asada S, Hirata I, Ohshiba S, Boland CR
    New mucin synthesis in primary isolated human gastric mucous cell culture system.
    Cytoprotection and Cytobiology 9:73-78,(1992)
  35. Shimamoto C, Deshmukh GD, Rigot WL, Boland CR
    Analysis of cancer-associated colonic mucin by ion-exchange chromatography: evidence for a mucin species of lower molecular charge and weight in cancer.
    Biochimica et Biophysica Acta 991:284-295, (1989)
  36. Shimamoto C, Weinstein WM, Boland CR
    Glycoconjugate expression in normal, metaplastic, and neoplastic human upper gastrointestinal mucosa.
    J Clin Invest 80:1670-1678,(1987)


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