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薬学紹介 受験生向け研究室紹介

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  • 創薬化学領域

共同研究センター

准教授 箕浦 克彦 (博士(薬学))

箕浦克彦

担当科目 化学・化学演習(1年)、分析化学実習(2年)、構造生物学特論(大学院)、分子構造・機能解析学Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ(大学院)
所属学会 日本薬学会、日本核磁気共鳴学会、日本ペプチド学会
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講師 藤嶽 美穂代 (博士(薬学))

藤嶽美穂代

担当科目 化学・化学演習(1年)、薬化学特論(大学院)
所属学会 日本薬学会、日本質量分析学会
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研究テーマ

新規分析法の開発、天然物や有機合成化合物の構造解析および標的分子との相互作用解析

研究概略

 共同研究センターには、生体高分子の構造・機能解析や生体微量分子の分離・定量分析など、創薬研究に不可欠な最先端研究機器が整備されています。我々は、核磁気共鳴装置や高分解能質量分析装置等を駆使し、新規分析法の開発に取り組むとともに、天然物や有機合成化合物の構造解析、標的分子との相互作用解析を行っています。

キーワード

NMR、MS、構造解析、不安定分子、アルツハイマー型認知症、タウタンパク質

研究内容

(1)タウタンパク質の自己重合機構の解明

 アルツハイマー型認知症(AD)は、アミロイドβやタウタンパク質の構造異常(異常自己重合)により引き起こされる疾患です。これら異常重合機構の解明は、AD発症機構の解明や治療薬の開発において重要な知見となります。
 タウタンパク質は、微小管の形成と安定化に寄与していますが、リン酸化を受けると、異常自己重合しPHFと呼ばれる不溶性線維を形成します。我々は、PHF形成に大きく関与している、相同性が高いアミノ酸配列が繰り返された微小管結合ドメイン(MBD)に着目し、各繰り返し配列(R1-R4)の構造と自己重合能との関係について、NMR、CD、ThS蛍光強度測定や電子顕微鏡などを駆使して解析しています。現在までに、R3のN末端VQIVYK配列に存在するIle残基とTyr残基間に弱い相互作用(CH-π相互作用)が働いていることを明らかにし、この相互作用が自己重合のトリガーになると考えています。


PHF formation of tau protein.
Schematic of human tau protein.
PHF formation of tau protein. Schematic of human tau protein.

NOESY spectrum of R3.
CH-π interaction between Ile308 and Tyr310 residues.
NOESY spectrum of R3. CH-π interaction between Ile308 and Tyr310 residues.



(2)不安定分子のマススペクトル測定法の開発

 不安定な分子は、一般にマススペクトル測定が困難です。例えば、核酸合成におけるビルディングブロックとして重要であるホスホロアミダイト化合物(PAs)は、これまでマススペクトルを測定することが困難な場合が多く見られました。そこで、これらPAsのマススペクトルを得るために種々のイオン化法及びマトリックスを検討しました。
 その結果、LSI(liquid secondary ionization : 液体二次イオン)MS(mass spectrometry :質量分析)及びFAB(fast atom bombardment : 高速原子衝撃)MSにおけるマトリックス(支持母体)をトリエタノールアミン(TEOA)–NaClとすることで顕著なナトリウムイオン付加分子ピークが確実に得られる手法を開発しました。このマトリックスシステムを用いることで、精密質量を得ることが可能になり、PAsの組成式を決定できます。また、PAとNaClのモル比と金属イオンを最適化することにより、金属イオン付加分子ピークが最高の強度を与えることを明らかにしました。

PHF formation of tau protein.


 本測定法により、脱窒素しやすいテトラゾール、トリアゾールのような含窒素複素環化合物、反応性に富むエンーイン化合物、ジスルフィド化合物に対しても適用可能であることが判明しており、広範囲の化合物に応用できます。

参考文献

1) Biopolymers, 102, 288-295 (2014)
2) FEBS Lett., 584, 4233-4236 (2010)
3) FEBS J., 275, 1529-1539 (2008)
4) Tetrahedron, 61, 4689-4699 (2005)
5) Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, 10.11.1-10.11.16 (2006)
6) 大阪薬科大学紀要, 1, 107-112(2007)
7) 大阪薬科大学紀要, 5, 49-57(2011)


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